КАМЗИОС твърди капс 5 мг x 28 бр

Лечението трябва да се започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на пациенти с кардиомиопатия.

Преди започване на лечението фракцията на изтласкване на лявата камера (left ventricular ejection fraction, LVEF) на пациента трябва да бъде оценена чрез ехокардиография (вж. точка 4.4). Ако LVEF е < 55%, лечението не трябва да се започва.

Преди започване на лечението жените с детероден потенциал трябва да имат отрицателен тест за бременност (вж. точки 4.4. и 4.6).

Пациентите трябва да бъдат генотипизирани по отношение на цитохром P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19), за да се определи подходящата доза мавакамтен. Пациенти с фенотип на бавни CYP2C19 метаболизатори може да имат повишени експозиции на мавакамтен (до 3 пъти), които може да доведат до повишен риск от систолна дисфункция в сравнение с нормалните метаболизатори (вж. точки 4.4. и 5.2). Ако се получи, така че лечението започне преди определянето на CYP2C19 фенотипа, пациентите трябва да следват указанията за прилагане, които се отнасят за бавни метаболизатори (вижте фигури 1 и 3, и таблица 1), докато се определи CYP2C19 фенотипът.

Дозировка

Дозовият диапазон е от 2,5 mg до 15 mg (2,5 mg, 5 mg, 10 mg или 15 mg).

Фенотип на бавен метаболизатор на CYP2C19

Препоръчителната начална доза е 2,5 mg перорално веднъж дневно. Максималната доза е 5 mg веднъж дневно. Пациентът трябва да бъде оценен за ранен клиничен отговор чрез градиент на налягането в изходния тракт на лява камера (left ventricular outflow tract, LVOT) с маневра Valsalva 4 и 8 седмици след започване на лечението (вж. фигура 1).

Фенотип на междинен, нормален, бърз и ултрабърз метаболизатор на CYP2C19 Препоръчителната начална доза е 5 mg перорално веднъж дневно. Максималната доза е 15 mg веднъж дневно. Пациентът трябва да бъде оценен за ранен клиничен отговор чрез градиента на LVOT с маневра Valsalva 4 и 8 седмици след започване на лечението (вж. фигура 2).

След постигане на индивидуализирана поддържаща доза с LVEF ≥ 55% пациентите трябва да бъдат оценени на всеки 6 месеца. За пациенти с LVEF 50 - < 55% независимо от градиента на LVOT с маневра Valsalva пациентите трябва да бъдат оценени на всеки 3 месеца (вж. фигура 3). Ако при някоя визита LVEF на пациента е < 50%, лечението трябва да се прекъсне за

4 седмици, докато LVEF не се възстанови до ≥ 50% (вж. фигура 4).

При пациентите с интеркурентно заболяване, като сериозна инфекция или аритмия (включително предсърдно мъждене или друга неконтролирана тахиаритмия), което може да наруши систолната функция, се препоръчва оценка на LVEF и не се препоръчват повишения на дозата до отзвучаване на интеркурентното заболяване (вж. точка 4.4).

Трябва да се обмисли прекратяване на лечението при пациенти, при които не е наблюдаван отговор (напр. няма подобрение на симптомите, качеството на живота, способността за извършване на физически упражнения, градиента на LVOT) след 4 – 6 месеца при максималната поносима доза.

Фигура 1: Започване на лечение при фенотип бавен CYP2C19 метаболизатор

Седмица 12*

Седмица 4*

Седмица 8*

≥ 20 mmHg

Поддържане на 2,5 mg веднъж дневно

< 20 mmHg

Временно спиране на лечението

< 20 mmHg

≥ 20 mmHg

< 20 mmHg

Временно спиране на лечението

≥ 20 mmHg

2,5 mg веднъж дневно, да се започне само ако LVEF ≥ 55%

Вижте „Поддържаща фаза“ на фигура 3

Започване отново с 2,5 mg веднъж дневно

Градиента на LVOT с маневра Valsalva

Започване отново с 2,5 mg веднъж дневно, ако LVEF ≥ 50%.

Проверете отново клиничното състояние и градиента на LVOT с маневра Valsalva и LVEF на седмица 4 и поддържайте текущата доза за следващите

8 седмици, освен ако LVEF не е < 50%.

Градиента на LVOT с маневра Valsalva

Вижте „Поддържаща фаза“ на фигура 3

Поддържане на 2,5 mg веднъж дневно

* Прекъсване на лечението, ако при някоя визита LVEF е < 50%; подновяване на лечението след 4 седмици, ако LVEF ≥ 50% (вж. фигура 4).

LVEF = фракция на изтласкване на лява камера; LVOT = градиент на налягането в изходния тракт на лява камера

Фигура 2: Започване на лечението при фенотип на междинен, нормален, бърз и ултрабърз CYP2C19 метаболизатор*

Поддържане на 5 mg веднъж дневно

Вижте „Поддържаща фаза“ на фигура 3

Поддържане н 2,5 mg веднъж дневно

≥ 20 mmHg

≥ 20 mmHg

Поддържане на 5 mg веднъж дневно

≥ 20 mmHg

Намаляване до 2,5 mg веднъж дневно

< 20 mmHg

Временно спиране на лечението

< 20 mmHg

< 20 mmHg

Намаляване до 2,5 mg веднъж дневно

Седмица 4*

Седмица 8*

Седмица 12*

Започване отново с 2,5 mg веднъж дневно, ако LVEF ≥ 50%.

Проверете отново клиничното състояние, градиента на LVOT с маневра Valsalva и LVEF на седмица 4 и поддържайте текущата доза за следващите

8 седмици, освен ако LVEF не е < 50%.

Градиента на LVOT с маневра Valsalva

Градиента на LVOT с маневра Valsalva

5 mg веднъж дневно, да се започне само ако LVEF ≥ 55%

а

* Прекъсване на лечението, ако при някоя визита LVEF е < 50%; подновяване на лечението след 4 седмици, ако LVEF ≥ 50% (вж. фигура 4).

LVEF = фракция на изтласкване на лява камера; LVOT = градиент на налягането в изходния тракт на лява камера

Седмица 12 + последващи посещения

Вижте фигура 4.

LVEF < 50%

LVEF ≥ 55% и

Градиента на LVOT с маневра Valsalva ≥ 30 mmHg*

Текуща доза (Лечението не се спира временно)

LVEF ≥ 55% и

градиента на LVOT с маневра Valsalva < 30 mmHg

Поддържане на настоящата доза.

Проверете отново клиничното състояние, градиента на LVOT с маневра Valsalva и LVEF на всеки 6 месеца.

По време на първия 6-месечен цикъл проверете клиничното състояние след приблизително 3 месеца.

LVEF 50 – < 55%, независимо от градиента на LVOT с маневра Valsalva

Поддържане на настоящата доза и проследяване 3 месеца по-късно.

Фигура 3: Поддържаща фаза

Титриране до следващото по-високо дневно дозово ниво (mg):

2,5 mg→5 mg; 5 mg→10 mg; 10 mg→15 mg

Проверете отново клиничното състояние, градиента на LVOT с маневра Valsalva и LVEF на седмица 4 след увеличение на дозата и поддържайте текущата доза за следващите

8 седмици, освен ако LVEF не е < 50%.

По-нататъшно титриране е позволено след

3 месеца на лечение на сегашното дозово ниво, ако LVEF ≥ 55%. Проверете отново през седмица 4.

Максималната дневна доза е 15 mg.

За фенотип на лош метаболизатор на CYP2C19: Максималната доза е 5 mg. Ако се титрира от 2,5 mg до 5 mg; проследяване 4 и 8 седмици по-късно.

LVEF = фракция на изтласкване на лява камера; LVOT = градиент на налягането в изходния тракт на лява камера

LVEF ≥ 50%

Започнете отново лечението при следващо по-ниско дневно (mg) дозово ниво.

5 mg→2,5 mg; 10 mg→5 mg; 15 mg→10 mg

Ако е прекъснато при 2,5 mg, започнете отново при 2,5 mg

Проверете отново клиничното състояние,градиента на LVOT с маневра Valsalva и LVEF на седмица 4 и поддържайте текущата доза за следващите 8 седмици, освен ако LVEF не е < 50%.

Следвайте фигура 3.

Спрете за постоянно лечението, ако два пъти LVEF < 50% при 2,5 mg дневно.

Прекъснете лечението.

Проверете отново параметрите на ехокардиографията на всеки 4 седмици, докато LVEF ≥ 50%.

LVEF < 50%

Фигура 4: Прекъсване на лечението при която и да е визита в клиниката, ако LVEF < 50%

LVEF = фракция на изтласкване на лява камера; LVOT = градиент на налягането в изходния тракт на лява камера

Промяна на дозата при съпътстващо прилагани лекарствени продукти

При съпътстващо лечение с инхибитори и индуктори на CYP2C19 или CYP3A4 трябва да се следват стъпките в таблица 1 (вж. също точка 4.5).

Таблица 1: Промяна на дозата мавакамтен при съпътстващо прилагани лекарствени продукти

Съпътстващ лекарствен продукт Фенотип на бавен CYP2C19 метаболизатор* Фенотип на междинен, нормален, бърз и ултрабърз CYP2C19 метаболизатор

Инхибитори

Комбинирана употреба на силен инхибитор на CYP2C19 и силен инхибитор на CYP3A4 Противопоказано (вж. точка 4.3) Противопоказано (вж. точка 4.3)

Силен инхибитор на CYP2C19 Без корекция на дозата (вж. точка 4.5). Започване на мавакамтен в доза от 2,5 mg.Дозата трябва да се намали от 15 mg на 5 mg и от 10 mg и 5 mg на 2,5 mg или да се спре лечението, ако дозата е 2,5 mg (вж. точка 4.5).

Силен инхибитор на CYP3A4 Противопоказано (вж. точка 4.3) Без корекция на дозата (вж. точка 4.5).

Умерен инхибитор на CYP2C19 Без корекция на дозата.Ако CYP2C19 фенотип все още не е определен:Не е необходимо коригиране на началната доза 2,5 mg.Дозата трябва да се намали от 5 mg на 2,5 mg или да се спре лечението, ако дозата е 2,5 mg (вж. точка 4.5). Не е необходимо коригиране на началната доза 5 mg.Дозата трябва да се намали с едно дозово ниво или да се спре лечението, ако дозата е 2,5 mg (вж. точка 4.5).

Умерен или слаб инхибитор на CYP3A4 Не е необходимо коригиране на началната доза 2,5 mg. Ако пациентите получават доза 5 mg мавакамтен, тяхната доза трябва да се намали до 2,5 mg (вж. точка 4.5). Без корекция на дозата (вж. точка 4.5).

Индуктори

Прекратяване или намаляване на дозата на силен индуктор на CYP2C19 и силен индуктор на CYP3A4 Дозата трябва да се намали с от 5 mg на 2,5 mg или временно да се спре лечението, ако дозата е 2,5 mg (вж. точка 4.5). Дозата трябва да се намали с едно дозово ниво при доза 5 mg илипо-висока при преустановяване или намаляване на дозата на силни индуктори при прием на мавакамтен (вж. точка 4.5).Без корекция на дозата при прием на 2,5 mg.

Прекратяване или намаляване на дозата на умерен или слаб индуктор на CYP3A4 Намаляване дозата на мавакамтен на 2,5 mg или да се направи пауза в лечението, ако дозата е 2,5 mg (вж. точка 4.5). Без корекция на дозата (вж. точка 4.5).

* включва пациенти, за които CYP2C19 фенотипът все още не е определен.

Пропуснати или отложени дози

Ако бъде пропусната доза, тя трябва да бъде приета възможно най-скоро и следващата планирана доза трябва да бъде приета по обичайното време на следващия ден. Не трябва да се приемат две дози на същия ден.

Специални популации

Старческа възраст

Не се налага корекция на стандартната доза и схема на титриране при пациенти на възраст 65 и повече години (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не се налага корекция на стандартната доза и схема на титриране при пациенти с леко (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] 60-89 ml/min/1,73 m2) до умерено (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) бъбречно увреждане. Не може да се направи препоръка за дозиране при пациенти с тежко (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) бъбречно увреждане, тъй като мавакамтен не е проучван при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Началната доза на мавакамтен трябва да бъде 2,5 mg при всички пациенти с леко (Child-Pugh клас A) и умерено (Child-Pugh клас B) чернодробно увреждане, тъй като има вероятност експозицията на мавакамтен да се увеличи (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на мавакамтен при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.

Мавакамтен не трябва да се използва при деца на възраст под 12 години поради потенциални съображения относно безопасността.

Начин на приложение

За перорално приложение.

Лекарството трябва да се приема перорално веднъж дневно със или без храна приблизително по същото време всеки ден. Капсулата трябва да се поглъща цяла с вода.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

По време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция (вж. точки 4.6)

Съпътстващо лечение със силни инхибитори на CYP3A4 при пациенти, които са с фенотип на лош метаболизатор на CYP2C19 и с неопределен CYP2C19 фенотип (вж. точки 4.5).

Съпътстващо лечение с комбинация от силен инхибитор на CYP2C19 и силен инхибитор на CYP3A4 (вж. точка 4.5).

Предупреждения

Систолна дисфункция, дефинирана като симптоматична LVEF < 50%

Мавакамтен намалява LVEF и може да предизвика сърдечна недостатъчност поради систолна дисфункция, дефинирана като симптоматична LVEF < 50%. Пациентите със сериозно интеркурентно заболяване, като инфекция или аритмия (включително предсърдно мъждене или

друга неконтролирана тахиаритмия) или пациентите, подложени на голяма кардиологична хирургична интервенция, може да са с по-висок риск от систолна дисфункция и да прогресират до сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.2).

Риск от сърдечна недостатъчност или загуба на отговор към мавакамтен поради взаимодействия

Мавакамтен се метаболизира главно от CYP2C19 и в по-малка степен от CYP3A4 и основно от CYP3A4 при бавни CYP2C19 метаболизатори, което може да доведе до следните взаимодействия (вж. точка 4.5):

Започването на приложение или повишаването на дозата на силен или умерен инхибитор на CYP3A4 или какъвто и да е инхибитор на CYP2C19 може да повиши риска от сърдечна недостатъчност поради систолна дисфункция.

Спирането или понижаването на дозата на какъвто и да е инхибитор на CYP3A4 или CYP2C19 може да доведе до загуба на терапевтичен отговор към мавакамтен.

Започването на приложение на силен индуктор на CYP3A4 или на CYP2C19 може да доведе до загуба на терапевтичен отговор към мавакамтен.

Спирането на приложението на силен индуктор на CYP3A4 или на CYP2C19 може да повиши риска от сърдечна недостатъчност поради систолна дисфункция.

Преди започване и по време на лечението с мавакамтен трябва да се вземе предвид потенциалът за взаимодействия, включително с лекарствени продукти, отпускани без рецепта (като омепразол или езомепразол).

Съпътстващо лечение със силни инхибитори на CYP3A4 при пациенти, които са с фенотип на лош метаболизатор на CYP2C19 и с неопределен CYP2C19 фенотип е противопоказано (вж. точка 4.3).

Съпътстващо лечение с комбинация от силен инхибитор на CYP2C19 и силен инхибитор на CYP3A4 е противопоказано (вж. точка 4.3)

Възможно е да е необходима корекция на дозата на мавакамтен и/или внимателно наблюдение при пациенти, при които се започва или прекратява съпътстващо лечение с лекарствени продукти, които са инхибитори или индуктори на CYP2C19 или CYP3A4 или се променя дозата им (вж. точки 4.5).

Съпътстваща употреба на средства с отрицателен инотропен ефект

Безопасността на съпътстващата употреба на мавакамтен с дизопирамид или употребата на мавакамтен при пациенти, приемащи бета-блокери в комбинация с верапамил или дилтиазем, не е установена. Поради това пациентите трябва да се наблюдават внимателно, когато съпътстващо се приемат тези лекарствени продукти (вж. точка 4.5).

Ембриофетална токсичност

На базата на проучвания при животни се предполага, че мавакамтен предизвиква ембриофетална токсичност, когато се прилага при бременни жени (вж. точка 5.3). Поради риска за фетуса CAMZYOS е противопоказан по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция. Преди започване на лечение жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани за този риск за фетуса, трябва да имат отрицателен тест за бременност и трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и за 6 месеца след прекратяване на лечението (вж. точки 4.6).

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.