Лечение на остеопороза при жени в постменопауза и при мъже, изложени на повишен риск от фрактури. При жени в постменопауза денозумаб значимо намалява риска от фрактури на прешлените, непрешленни фрактури и фрактури на тазобедрената става.
Лечение на загуба на костно вещество, свързано с хормонална аблация при мъже с карцином на простатата, изложени на повишен риск от фрактури (вж. точка 5.1). При мъже с карцином на простатата, получаващи хормонална аблация, ZADENVI значимо намалява риска от фрактури на прешлените.
Лечение на загуба на костно вещество, свързана с продължителна системна глюкокортикоидна терапия при възрастни пациенти с повишен риск от фрактура (вж. точка 5.1).
Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Препоръчителната доза е 60 mg ZADENVI, приложена като еднократна подкожна инжекция в областта на бедрото, корема или мишницата, веднъж на всеки 6 месеца.
Пациентите трябва да получават съответно добавки с калций и витамин D (вж. точка 4.4).
На пациентите, които се лекуват с ZADENVI, трябва да се предостави листовка за пациента и напомняща карта на пациента.
Оптималната обща продължителност на антирезорбтивната терапия на остеопороза (включваща денозумаб и бифосфонати) не е установена. Необходимостта от продължаване на лечението трябва да се преоценява периодично, въз основа на ползите и потенциалните рискове, свързани с денозумаб при всеки отделен пациент, особено след 5 или повече години употреба (вж.
точка 4.4).
Пациенти в старческа възраст (възраст ≥ 65)
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.4 за препоръки относно проследяване на калциевите нива).
Липсват данни при пациенти с продължителна системна глюкокортикоидна терапия и тежка степен на бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация, GFR < 30 ml/min).
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на денозумаб не са проучвани при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
ZADENVI не трябва да се използва при деца на възраст < 18 години поради съображения, свързани с безопасността – сериозна хиперкалциемия и потенциално инхибиране на костния растеж и липса на пробив на зъби (вж. точки 4.4 и 5.3). Наличните понастоящем данни за деца на възраст от 2 до 17 години са описани в точки 5.1 и 5.2.
Начин на приложение
За подкожно приложение
Приложението трябва да се направи от лице, което е адекватно обучено на техниката на инжектиране.
Указания за употреба, работа и изхвърляне са дадени в точка 6.6.
Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Хипокалциемия (вж. точка 4.4).
Предупреждения
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Добавки с калций и витамин D
Адекватният прием на калций и витамин D е важен за всички пациенти.
Предпазни мерки при употреба
Хипокалциемия
Важно е да се идентифицират пациентите, изложени на риск от хипокалциемия. Хипокалциемията трябва да бъде коригирана чрез адекватен прием на калций и витамин D преди започване на терапията. Препоръчва се клинично проследяване на калциевите нива преди всяка доза и, при пациентите, предразположени към хипокалциемия в рамките на две седмици, след началната доза. Ако при някой пациент се появят предполагаеми симптоми на хипокалциемия по време на лечението (вж. точка 4.8 за симптоми), трябва да се изследват калциевите нива. Пациентите трябва да бъдат насърчавани да съобщават симптоми, показателни за хипокалциемия.
При постмаркетингови условия се съобщава за тежка симптоматична хипокалциемия (водеща до хоспитализация, животозастрашаващи събития и случаи с летален изход). Въпреки че повечето случаи настъпват през първите няколко седмици от началото на лечението, тя може да се появи и по-късно.
Съпътстващата глюкокортикоидна терапия е допълнителен рисков фактор за хипокалциемия.
Бъбречно увреждане
Пациентите с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min), или които са на диализа, са с по-голям риск от развитие на хипокалциемия. Рискът от развитие на хипокалциемия и съпътстващо повишение на паратиреоидния хормон се увеличава с нарастване на степента на бъбречното увреждане. Съобщава се за тежки и летални случаи.
Адекватният прием на калций, витамин D и редовното проследяване на калциевите нива е особено важно при тези пациенти, вижте по-горе.
Кожни инфекции
Пациентите, получаващи денозумаб, може да развият кожни инфекции (основно целулит), водещи до хоспитализация (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят лекарска помощ, ако при тях се появят признаци или симптоми на целулит.
Остеонекроза на челюстта (ОНЧ)
ОНЧ се съобщава рядко при пациенти, получаващи денозумаб за лечение на остеопороза (вж. точка 4.8).
Началото на лечението/нов курс на лечение трябва да се отложи при пациенти с незарастнали открити лезии на меките тъкани в устата. При пациенти със съпътстващи рискови фактори се препоръчва стоматологичен преглед с профилактично зъболечение и индивидуална оценка на съотношението полза/риск, преди лечение с денозумаб.
Следните рискови фактори трябва да се имат предвид при оценяване на риска за пациента от развитие на ОНЧ:
активност на лекарствения продукт, който инхибира костната резорбция (по-висок риск при високо активни съединения), начин на приложение (по-висок риск при парентерално приложение) и кумулативна доза на костно-резорбтивната терапия.
рак, придружаващи заболявания (напр. анемия, коагулопатии, инфекции), тютюнопушене.
съпътстващи лечения: кортикостероиди, химиотерапия, инхибитори на ангиогенезата, лъчетерапия на главата и шията.
лоша устна хигиена, пародонтоза, лошо поставени протези, анамнеза за стоматологично заболяване, инвазивни стоматологични процедури (напр. екстракция на зъб).
По време на лечение с денозумаб всички пациенти трябва да бъдат насърчавани да поддържат добра устна хигиена, да се подлагат на рутинни стоматологични прегледи и незабавно да съобщават за всички симптоми от страна на устната кухина, като разклащане на зъб, болка или подуване, или незаздравяващи язви или секреция. По време на лечението, инвазивни
стоматологични процедури трябва да се извършват само след внимателна преценка и трябва да се избягва извършването им в непосредствена близост с приложението на денозумаб.
Планът за лечение на пациентите, които развиват ОНЧ, трябва да бъде изготвен в тясно сътрудничество между лекуващия лекар и стоматолог или лицево-челюстен хирург с опит в ОНЧ. Трябва да се обмисли временно прекъсване на лечението, докато състоянието отшуми и допринасящите рискови фактори бъдат намалени, ако е възможно.
Остеонекроза на външния слухов проход
Има съобщения за остеонекроза на външния слухов проход при лечение с денозумаб. Възможните рискови фактори за остеонекроза на външния слухов проход включват употреба на стероиди и химиотерапия и/или локални рискови фактори, като например инфекция или травма. Вероятността от развитие на остеонекроза на външния слухов проход трябва да се има предвид при пациенти, приемащи денозумаб, които развиват симптоми от страна на ухото, включително хронични ушни инфекции.
Атипични фрактури на бедрената кост
Има съобщения за атипични фрактури на бедрената кост при пациенти, получаващи денозумаб (вж. точка 4.8). Атипичните фрактури на бедрената кост може да се появят при минимална травма или без травма в субтрохантерните и диафизните области на бедрената кост. Тези събития се характеризират със специфични рентгенологични находки. Атипични фрактури на бедрената кост се съобщават също при пациенти с определени съпътстващи състояния (напр. дефицит на витамин D, ревматоиден артрит, хипофосфатазия) и при употреба на някои лекарствени продукти (напр. бифосфонати, глюкокортикоиди, инхибитори на протонната помпа). Тези събития са настъпвали и без антирезорбтивна терапия. Подобни фрактури, съобщени във връзка с бифосфонати, често са билатерални; поради това при пациенти, лекувани с денозумаб, които са претърпели фрактура на тялото на бедрената кост, трябва да се изследва контралатералната бедрена кост. Трябва да се обмисли прекратяване на терапията с денозумаб при пациенти, за които се подозира, че имат атипична фрактура на бедрената кост в очакване на оценката на пациента въз основа на индивидуално определеното съотношение полза/риск. По време на лечението с денозумаб, пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за нова или необичайна болка в бедрото, тазобедрената става или слабините.
Пациенти с такива симптоми трябва да се изследват за непълна фрактура на бедрената кост.
Прекратяване на лечението
След прекратяване на денозумаб се очаква намаляване на костната минерална плътност (BMD) (вж. точка 5.1), което води до повишен риск от фрактури. Поради това се препоръчва проследяване на BMD и трябва да се обмисли алтернативно лечение, в съответствие с клиничните указания.
Продължително антирезорбтивно лечение
Продължителното антирезорбтивно лечение (включващо денозумаб и бифосфонати) може да доведе до повишен риск от нежелани резултати, като остеонекроза на челюстта и атипични фрактури на бедрената кост поради значимо потискане на костното ремоделиране (вж.
точка 4.2).
Съпътстващо лечение с други лекарствени продукти, съдържащи денозумаб
Пациенти, лекувани с ZADENVI, не трябва да бъдат лекувани съпътстващо с други лекарствени продукти, съдържащи денозумаб (за предотвратяване на събития, свързани с костната система при възрастни с костни метастази от солидни тумори).
Хиперкалциемия при педиатрични пациенти
ZADENVI не трябва да се използва при педиатрични пациенти (възраст < 18). Съобщава се за сериозна хиперкалциемия. Някои случаи в клинични изпитвания са усложнени от остро бъбречно увреждане.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа 0,1 mg полисорбат 20 (E432) във всяка спринцовка. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции. Това трябва да се има предвид при пациенти с установени алергии.
Този лекарствен продукт съдържа 46 mg сорбитол (E420) във всеки ml разтвор. Трябва да се има предвид адитивният ефект на съпътстващо прилагани продукти, съдържащи сорбитол (или фруктоза), както и хранителният прием на сорбитол (или фруктоза).
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 60 mg, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на денозумаб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
ZADENVI не се препоръчва за употреба при бременни жени и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Жените трябва да бъдат посъветвани да не забременяват по време на и най-малко 5 месеца след лечението с денозумаб. Ефектите на денозумаб е вероятно да са по-големи по време на втория и третия триместър на бременността, тъй като моноклоналните антитела преминават през плацентата по линеен модел с напредване на бременността, като най-голямо количество преминава през третия триместър.
Кърмене
Не е известно дали денозумаб се екскретира в кърмата. При генетично моделирани мишки, при които RANKL е бил изключен чрез генно отстраняване („knockout мишки”), проучванията показват, че липсата на RANKL (таргета на денозумаб, вж. точка 5.1) по време на бременност, може да повлияе върху съзряването на млечните жлези, водещо до нарушена лактация след раждане (вж. точка 5.3). Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с ZADENVI, като се вземат предвид ползата от кърменето за новороденото/кърмачето и ползата от терапията с денозумаб за жената.
Фертилитет
Няма данни за ефекта на денозумаб върху фертилитета при хора. Проучвания при животни не показват директен или индиректен вреден ефект върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Шофиране
ZADENVI не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Нежелани реакции
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции при денозумаб (наблюдавани при повече от един пациент на десет) са мускулно-скелетна болка и болка в крайниците. При пациенти, приемащи денозумаб, са наблюдавани нечести случаи на целулит; редки случаи на хипокалциемия, свръхчувствителност, остеонекроза на челюстта и атипични фрактури на бедрената кост (вж. точки 4.4 и 4.8 – описание на избрани нежелани реакции).
Табличен списък на нежеланите реакции
Данните в таблица 1 по-долу описват нежелани реакции, съобщени при клинични изпитвания фаза II и III при пациенти с остеопороза и карцином на млечната жлеза или простатата, получаващи хормонална аблация, и/или от спонтанни съобщения.
Използвана е следната конвенция за класификация на нежеланите реакции (вж. таблица 1): много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата и системо-органния клас, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
